Un posible caso de Gliomatosis cerebri

Hace unos días tuve que atender urgente en una guardia a una mujer de 49 años de edad que venía derivada desde el ambulatorio. Había acudido allí por una clínica de mareo próximo al sincope, de inicio brusco y reciente mientras estaba trabajando, acompañado de temblores. En el ambulatorio la encontraron algo "confusa" y decidieron trasladarla al Servicio de Urgencias del Hospital para ampliar el estudio. Entre los antecedentes médicos de la mujer solo destacaban intolerancia a AAS, Asma bronquial alérgica, Espondiloartrosis y ocasionales lumbalgias mecánicas y un tratamiento reciente con Orgametril por una miomatosis uterina con metrorragias.

Clínicamente lo que a mí me llamó la atención era que de entrada la mujer se mostraba algo bradipsíquica, como torpe a pesar de manifestar un entendimiento y juicio intactos y que presentaba unos movimientos que inicialmente me hicieron pensar en una distonía oromandibular sin blefaroespasmo.

Había demás afectación de los músculos superficiales del lado izquierdo del cuello, cosa que tampoco es rara en estos casos.

Inmediatamente pensé en un posible extrapiramidalismo iatrogénico dado el inicio brusco y le pregunté a la paciente por el consumo reciente de nuevas medicaciones como por ejemplo la metoclopramida, a la vez que iniciaba un tratamiento de prueba con Akineton.

La sorpresa fue que en breve, la paciente en vez de responder lo mas mínimo al tratamiento comenzó a hacer episodios involuntarios de giro de la cabeza hacia la izquierda y la cosa ya empezaba a parecer demasiado abigarrada para ser una distonía. Era un cuadro que se iba haciendo complejo por momentos, de inicio agudo y que por lo que parecía no tenía un desencadenante tóxico o medicamentoso.

Decidí hacer inmediatamente un TAC cerebral y minutos antes de llevarla al servicio de radiodiagnóstico la paciente presentó movimientos involuntarios en el MSI que me hicieron diagnosticar una crisis comicial parcial. No había una progresión Jacksoniana clara de la crisis.

¡Yo empezaba a tener claro que la sintomatología de la paciente se debía a una lesión en el SNC que irritaba el cortex cerebral!. No había datos clínicos de HIC ni afectación de pares craneales por lo que imaginé además que la sesión no producía mucho edema ni ocupaba espacio.

El TAC cerebral se hizo inicialmente sin contraste y me llamo la atención que se podía apreciar una lesión frontal derecha hiperdensa y con mínimo edema y que no desplazaba la línea media cerebral. Estaba claro que esa podía ser la causa de la clínica. Probablemente un tumor cerebral, ya fuese este primario o metastasico, frontal y derecho que producía una clínica de crisis parciales focales contra laterales por irritación de la corteza cerebral.

 

Pero mirando con mas detenimiento el TAC había algo que me desconcertaba y era un borramiento de la línea media cerebral anterior y el difuminado del contorno de las astas frontales de los ventrículos cerebrales, aunque no podía decir que allí hubiese una lesión que ocupase espacio, desplazase las estructuras anatómicas normales o comprimiese los ventrículos. Parecía además como si hubiese en la zona algo de hiperdensidad. ¡pero no se delimitaba nada!

 

Así que llamé al radiólogo de guardia y realizamos un segundo TAC cerebral urgente con contraste iv que inicialmente mostró lo mismo, aunque mejor:

Y que fue informado de la siguiente manera por el radiólogo:

Lesión espontáneamente hiperdensa de aproximadamente 1,5 cm a nivel frontal que no realza significativamente tras administrar contraste y que se acompaña de mínimo edema perilesional. Hallazgos compatibles con tumoración primaria / metástasis

A mi me seguía llamando la atención lo mismo que en el TAC sin contraste y estaba convencido de que ahí había algo.

Se ingresó a la paciente y se le realizó una punción lumbar para analizar el líquido cefalorraquídeo que fue normal y pruebas de imagen destinadas a descartar una posible etiología metastásica de la lesión apreciada en el TAC (TAC toraco-abdomino-pélvico, mamografia bilateral y ecografía del cuello), que acabaron por no demostrar patología alguna de interés.

Una RMN cerebral ha aportando posteriormente estas imágenes

Y estos cortes han demostrando que yo no estaba equivocado.

¡Aquí está lo que yo intuía!

 

RMN cerebral con realización de secuencias habituales, Difusión, Perfusión y 3D-T1 +Gd

Lesión infiltrativa que presenta alta señal en T2 en sustancia blanca de ambos lóbulos frontales, envolviendo el cortex, cruza la línea media, extendiéndose a través de las fibras del cuerpo calloso. En el seno de dicha lesión existen pequeños focos parcheados que realzan con contraste en el lóbulo frontal izquierdo (giro cingular) y en rodilla y tronco del cuerpo calloso. El componente izquierdo presenta una discreta restricción de la Difusión y un ligero incremento de la vascularización en los mapas rCBV (x 1-2). Sistema ventricular centrado de calibre normal.

Además se vio que

En brazo posterior de la cápsula interna izquierda y pedúnculo cerebral izquierdo existe un área de alargamiento de la señal en T2 que no realza con Gd, de similar significado.

 

Es muy llamativo lo poco que se ve la lesión en el TAC y lo enorme que se aprecia en la RMN.

La explicación de eso es que es una lesión que infiltra los tejidos anatómicos normales sin provocar mucha distorsión de la estructura, efecto masa o edema. Esta es una característica de algunos tumores cerebrales, en particular de algunos Gliomas como el Glioblastoma. El caso infiltrativo por excelencia es la Gliomatosis cerebri.


El glioblastoma (también conocido como glioblastoma multiforme) es el tumor más común y más maligno entre las neoplasias de la glía. Su nombre quedó€ establecido por la clasificación OMS-2000 y fijado por la  clasificación OMS-2007. Existen dos variedades: el glioblastoma de células gigantes y el gliosarcoma.

Es  un  tumor  de  rápido  crecimiento,  compuesto  por  una  mezcla  heterogénea  de  células  tumorales  astrocitarias pobremente  diferenciadas,  con  pleomorfismo,  necrosis,  proliferación vascular  y  frecuentes  mitosis.  Puede manifestarse a cualquier edad, pero afecta principalmente a adultos, con un pico de incidencia entre los 45 y los 70 años. Se presenta habitualmente en los hemisferios cerebrales, siendo menos frecuente su localización en el tronco del  encéfalo  o  la  médula  espinal.  Al  igual  que  todos  los  tumores  cerebrales,  excepto  en  casos  muy  raros,  no  se expande más allၠde las estructuras del sistema nervioso central. Puede  desarrollarse  a  partir  de  un  astrocitoma  difuso  (grado  II)  o  de  un astrocitoma anaplásico (grado  III)  (en  tal  caso  se  denomina  secundario),  pero  con  mayor  frecuencia  ocurre  de  novo,  sin ninguna evidencia de neoplasia previa (denominándose en este caso primario). Si bien el glioblastoma es el tumor cerebral  primario  mas  frecuente,  su  incidencia  es  de  sólo  2-3  casos  por  cada  100.000  personas  en  Europa  y Norteamérica.

La historia clínica de la enfermedad suele ser corta (menos de 3 meses, en mas del 50% de los casos), a menos que el tumor no se desarrolle por la progresión de un astrocitoma de bajo grado (glioblastoma secundario).

Los  síntomas  del  glioblastoma  son  los  de  una  masa  expansiva  en  el  interior  del  cráneo,  que  aumenta  la  presión intracraneal.  Es  común  por  tanto  encontrar  cefalea,  nauseas,  vómitos,  dilatación  de  los  vasos  cerebrales  con alteraciones  de  la  retina  hasta  el  papiledema,  hemiparesia,  hemianestesia,  hemianopsia,  diplopia,  afasia  y  crisis convulsivas. El porcentaje de los pacientes que experimentan ataques epilépticos asciende a un tercio. Destacan también síntomas neurológicos no específicos tales como el obnubilamiento de la conciencia y los cambios de personalidad.

En  el  tratamiento  del  glioblastoma  intervienen  la  cirugía,  la  radioterapia  y  la  quimioterapia.  A pesar  de  todo  el  arsenal  terapéutico  su  pronóstico  es  infausto,  con  una  mediana  de  supervivencia  de aproximadamente 14 meses. Son raros los casos de supervivencia prolongada, aunque se han descrito.

La Gliomatosis cerebral (Gliomatisis cerebri) es una rara neoplasia infiltrante (aproximadamente el 1% de todos los tumores cerebrales) de origen glial descrita inicialmente por Nervin en 1938 (Nevin S. Gliomatosis cerebri. Brain 1938; 61: 170-91) y que afecta al cerebro con un sobrecrecimiento difuso del mismo y preservación de las estructuras neuronales subyacetes. Las células gliales neoplásicas infiltran fundamentalmente a través de la sustancia blanca, afectando y expandiendo con frecuencia estructuras de conexión interhemisféricas como el cuerpo calloso, pudiendo extenderse también hacia la médula espinal. Es reconocida por la clasificación de tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) desde 1979 como una entidad específica entre los tumores neuroepiteliales de origen incierto. De acuerdo con los criterios de la World Health Organization (WHO) Classifcation of Tumours, debe afectar a un mínimo de 3 lóbulos cerebrales y puede infiltrar sustancia gris tanto cortical como de ganglios basales, así como extenderse a lo largo del tronco cerebral y la médula espinal. El fenotipo celular habitualmente es de tipo astrocitario aunque también puede ser oligodendrocitario u oligoastrocitario. Se ha dividido en 2 tipos:

Tipo 1, cuando no se observa una masa tumoral en el patrón infilltrativo, 
 

Tipo 2, cuando además de la infiltración cerebral se objetiva una lesión con efecto de masa, habitualmente pequeña (< 1 cm de diámetro).

Cuando otros tipos de gliomas presentan una extensa progresión de características infiltrativas, más que crecimiento de la masa tumoral en sí misma, se denomina a estos fenómenos gliomatosis cerebral secundaria. La gliomatosis cerebral presenta un comportamiento biológico habitualmente agresivo, por lo que la WHO la clasifica como grado III de malignidad.

Es más frecuente en las tercera y quita décadas de la vida aunque puede presentarse a cualquier edad y sin predilección por sexo.

El diagnóstico clínico es difícil ya que la presentación clínica es muy variable dependiendo del área del sistema nervioso central comprometida. Las manifestaciones más frecuentemente halladas son crisis comiciales, alteraciones cognitivas, déficit focales y cefalea. Es típico de estos pacientes una clara disociación clínico radiológica, de manera que la extensión de la lesión por neuroimagen es mayor de lo que refleja la repercusión clínica.

La enfermedad suele ser de progresión lenta. El TAC no presenta hallazgos típicos siendo mucho mas sensible en su detección la RNM que muestra mejor la extensión del tumor (sobre todo en las secuencias potenciadas en T2), pudiéndose sugerir el diagnóstico cuando se detecta una lesión cerebral difusa, sin masa ni necrosis, que produce un sobre crecimiento de estructuras cerebrales con tendencia a afectar vías de conexión de la línea media.

El diagnóstico diferencial por imagen incluye a otros gliomas infiltrantes como los Astrocitomas anaplásicos y los oligodendrogliomas que suelen presentarse como masas y realzan de forma mas significativa tras la administración del contraste paramagnético. Otras entidades con las que hay que hacer el diagnóstico diferencial de imagen son el linfoma cerebral difuso enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple y la leucoencefalopatia multifocal progresiva.

El diagnóstico definitivo se realiza mediante estudio anatomopatológico de material de biopsia. Hay casos publicados en la literatura en los que se realiza la aproximación diagnóstica mediante manifestaciones clínicas y neuroimágenes y en los que posteriormente el diagnóstico se confirmaba en el examen post mortem.

La supervivencia media es de alrededor de 12 meses desde el diagnóstico. ¡Sic!

Por cierto, para los que les interese, la última versión de la clasificación de los tumores del SNC es el fruto de un consenso entre 25 patólogos y genetistas celebrada en el Centro Alemán para la Investigación del Cáncer, en Heidelberg a finales del 2006 y está recogido e un fascículo de la Organización Mundial de la Salud (OMS): Louis DN, Ohgaki H, WiestlerOD, Cavenee WK (eds) (2007). WHO Classification of tumours of theCentral Nervous System. IARC, Lyon.

La clasificación es la misma de la edición anterior (2000) a la cual se añaden nuevas entidades descritas o redefinidas en los siguientes 6 años.

Finalmente la biopsia estereotáxica del paciente de este caso aportó el diagnóstico de GLIOBLASTOMA, GRADO IV DE LA OMS. El estudió inmunohistoquímico demostró una inmunorreactividad para PGFA,  EGFR y p53 Y el índice de proliferación celular medio con ki67 fue muy alto.